Reforço da resposta imunitária anti-tumoral com hipertermia moderada

A utilização do hipertermia como complemento do imunoterapia contra o cancro é apoiada por um conjunto crescente de dados de investigação. Tanto os resultados de dados pré-clínicos como clínicos demonstraram respostas imunitárias antitumorais melhoradas com a adição de hipertermia moderada. Os mecanismos moleculares responsáveis pela maior reativação imunitária observada na presença de hipertermia incluem a geração de Hsps (uma família de proteínas que são produzidas pelas células em resposta à exposição a condições de stress, como o choque térmico), a ativação de células apresentadoras de antigénios e alterações no tráfico de linfócitos.

Desde a antiguidade que as temperaturas corporais elevadas são reconhecidas como componentes benéficas da resposta de defesa imunitária contra estímulos patogénicos.e a ideia de tratar os cancros humanos com calor remonta aos escritos de Hipócrates. No entanto, O calor como modalidade de tratamento do cancro só começou a ser rigorosamente avaliado nas últimas décadas.. Há um interesse renovado na aplicação do calor para melhorar a eficiência das terapias padrão contra o cancro, como a quimioterapia e a radioterapia.. A combinação da imunoterapia com a hipertermia para o tratamento do cancro é, no entanto, uma ideia particularmente intrigante, uma vez que os efeitos clínicos significativos da hipertermia foram atribuídos ao sistema imunitário.. A visão aceite da interface imunitária cancro-hospedeiro é que os tumores possuem antigénios únicos que podem ser reconhecidos pelo sistema imunitário. Após a captação de antigénios no local do tumor, as APC ou células apresentadoras de antigénios (também chamadas células dendríticas) têm a capacidade de criar uma resposta potente, entrando nos compartimentos linfóides e programando os linfócitos. Após a geração e expansão para números muito grandes, os linfócitos citotóxicos podem então deslocar-se para o local do tumor para matar as células cancerígenas.

Para compreender como a temperatura pode influenciar o sistema imunitário, é necessário definir o conceito de hipertermia. Como pai da termometria clínica, atribui-se a Wunderlich a definição de temperaturas corporais normais a 37°C e a descrição de uma gama dinâmica de temperaturas corporais normais com variações diurnas. A febre induz a elevação do ponto de ajuste fisiológico da temperatura corporal, aumentando a temperatura corporal central através de termorreguladores específicos. A hipertermia difere fundamentalmente da febre na medida em que aumenta a temperatura corporal central sem alterar o ponto de ajuste fisiológico.. Normalmente, a hipertermia é induzida pelo aumento da carga térmica e/ou pela inativação da dissipação de calor.

Os primeiros estudos sobre a hipertermia centraram-se nos efeitos citotóxicos das temperaturas elevadas e na morte direta das células tumorais.. Embora seja possível obter uma morte celular significativa aquecendo as células ou os tecidos a temperaturas superiores a 42°C durante 1 ou mais horas, a aplicação, a medição e a consistência desta gama de temperaturas no contexto dos ensaios clínicos sobre o cancro revelaram-se problemáticas. A menos que a ablação térmica do tecido tumoral seja aplicada numa área localizada, a hipertermia na gama citotóxica não podia ser alcançada de forma fiável em tumores de tamanho e tipo de tecido heterogéneos. Por conseguinte, a hipertermia a uma temperatura ligeira (ou seja, dentro do intervalo da febre, 39-41°C) e a hipertermia moderada (41°C) surgiram como pontos fulcrais para as investigações clínicas em curso.uma vez que são facilmente realizáveis e tolerados. Concentramo-nos em Hsps e APCs e em estratégias de imunoterapia melhoradas.

Funções celulares das Hsps

As Hsps são uma família de proteínas induzidas pelo stress, com várias funções celulares críticas, e são normalmente designadas pelo seu peso molecular. As Hsps foram descobertas em 1962, na sequência da aplicação acidental de stress térmico a preparações de Drosophila. Nos últimos 30 anos, as Hsps foram caracterizadas numa variedade de células, em espécies que vão desde os procariotas até aos seres humanos, e são altamente conservadas. As Hsps atenuam os efeitos dos factores de stress celular. São agora reconhecidos como mediadores centrais de uma variedade de funções celulares em condições fisiológicas, uma vez que são os principais reguladores da atividade das proteínas celulares. Durante a homeostase, as Hsps asseguram o correto dobramento pós-tradução das proteínas e são capazes de voltar a dobrar as proteínas desnaturadas ou marcar as proteínas irreversivelmente danificadas para destruição. Não é surpreendente que, dadas as suas actividades celulares cruciais, as Hsps representem um dos tipos de proteínas mais abundantes em células sem stress, representando 1-2% de todas as proteínas citosólicas. A definição da função das Hsps nas células cancerígenas tornou-se uma área de investigação em expansão.como descrito abaixo.

Hsps no cancro

As actividades das Hsps nas células tumorais transformadas são complicadas e diversificadas. As As Hsps estão presentes em abundância em vários tipos de tumores e podem conferir vários benefícios de sobrevivência às células cancerígenas.. Há provas de que uma Hsp específica, a Hsp70, inibe diretamente as vias de apoptose nas células cancerosas, como foi demonstrado em células humanas de cancro do pâncreas, da próstata e gástrico.. As Hsps também têm sido implicadas na mediação da resistência à hipertermia potencialmente citotóxica, num processo designado por termotolerância. Mais especificamente, a síntese e a acumulação de Hsps em células tumorais expostas à hipertermia podem proporcionar proteção contra outros eventos citotóxicos associados ao calor, uma vez que as Hsps podem recuperar ou restaurar proteínas celulares vitais. A termotolerância tem a capacidade de gerar uma população de células tumorais que são refractárias a alterações hipertérmicas subsequentes. Além disso, há provas de que as Hsps apoiam o fenótipo maligno das células cancerígenas, não só afectando a sobrevivência das células, mas também participando nos mecanismos de angiogénese, invasão, metástases e imortalização. Contrariamente aos muitos benefícios conferidos às células tumorais que expressam níveis elevados de Hsps, a dependência das células tumorais em relação às Hsps para várias funções críticas representa um alvo terapêutico atraente e potencial; um calcanhar de Aquiles virtual.

Hsps e o sistema imunitário

O sistema imunitário evoluiu para tirar partido da capacidade das Hsps de actuarem como "sinais de perigo", permitindo a geração de uma resposta imunitária amplificada.. As Hsp libertadas por células em stress ou moribundas activam as células dendríticas (DCs), transformando-as em APCs maduras. A endocitose de Hps pelas DCs aumenta a expressão à superfície das células de moléculas MHC de classe II, para além de várias moléculas co-estimuladoras, o que aumenta o reconhecimento imunitário dos antigénios. As células dentríticas (DCs) maduras podem programar células efectoras de linfócitos de uma forma restrita ao antigénio, limitando assim os danos colaterais nos tecidos saudáveis normais, que não expressam o antigénio alvo. A capacidade de as Hsps acompanharem as proteínas antes da endocitose e do processamento pelas DCs pode potencialmente alargar o repertório de epítopos apresentados e, por conseguinte, o espetro da resposta imunitária.

No hospital de dia Biosalud, incorporámos a hipertermia nas nossas técnicas específicas de tratamento complementar do cancro, fazendo parte de um protocolo desenvolvido pelo nosso departamento de I+D+i, aumentando até 10 vezes a eficácia das células dendríticas em termos de capacidade de destruição das células cancerígenas, aumentando a angiogénese e, portanto, a oxigenação da zona tumoral (o oposto do que as células cancerígenas necessitam) e iniciando os mecanismos de apoptose das células cancerígenas.

Tudo isto significa que O Biosalud Hospital de Día pode aplicar o protocolo mais adequado de forma personalizada. A utilização de um tratamento que complementa o tratamento convencional prescrito pelo oncologista da forma mais eficaz possível, reduzindo consideravelmente os efeitos secundários do tratamento.

No cancro, tentamos acrescentar técnicas complementares que nos ofereçam as melhores hipóteses de sucesso, tendo em conta a complexidade de cada caso.