Renforcement de la réponse immunitaire anti-tumorale par une hyperthermie modérée

L'utilisation de la hyperthermie en complément de la immunothérapie du cancer est soutenue par un nombre croissant de données de recherche. Les données précliniques et cliniques ont démontré une amélioration des réponses immunitaires anti-tumorales avec l'ajout d'une hyperthermie modérée. Les mécanismes moléculaires responsables de la réactivation immunitaire accrue observée en présence d'hyperthermie comprennent la génération de Hsps (une famille de protéines produites par les cellules en réponse à l'exposition à des conditions stressantes telles que le choc thermique), l'activation des cellules présentatrices d'antigènes et des changements dans le trafic des lymphocytes.

L'élévation de la température corporelle est reconnue depuis l'Antiquité comme un élément bénéfique de la défense immunitaire contre les stimuli pathogènes.et la notion de traitement des cancers humains par la chaleur remonte aux écrits d'Hippocrate. Cependant, la notion de traitement des cancers humains par la chaleur remonte aux écrits d'Hippocrate, La chaleur en tant que modalité de traitement du cancer n'a commencé à être évaluée de manière rigoureuse qu'au cours des dernières décennies.. L'application de la chaleur pour améliorer l'efficacité des thérapies anticancéreuses standard, telles que la chimiothérapie et la radiothérapie, suscite un regain d'intérêt.. La combinaison de l'immunothérapie et de l'hyperthermie pour le traitement du cancer est cependant une notion particulièrement intrigante, puisqu'elle les effets cliniques significatifs de l'hyperthermie ont été attribués au système immunitaire.. La vision acceptée de l'interface immunitaire cancer-hôte est que les tumeurs possèdent des antigènes uniques qui peuvent être reconnus par le système immunitaire. Après l'absorption de l'antigène sur les sites tumoraux, les CPA ou cellules présentatrices d'antigènes (également appelées cellules dendritiques) ont la capacité de créer une réponse puissante en pénétrant dans les compartiments lymphoïdes et en programmant les lymphocytes. Après génération et expansion en très grand nombre, les lymphocytes cytotoxiques peuvent alors se rendre sur le site de la tumeur pour tuer les cellules cancéreuses.

Pour comprendre comment la température peut influencer le système immunitaire, il est nécessaire de définir le concept d'hyperthermie. En tant que père de la thermométrie clinique, Wunderlich a défini les températures corporelles normales à 37°C et décrit une gamme dynamique de températures corporelles normales avec des variations diurnes. La fièvre induit une élévation du point de consigne physiologique de la température corporelle, en augmentant la température centrale du corps par l'intermédiaire de thermorégulateurs spécifiques. L'hyperthermie diffère fondamentalement de la fièvre en ce qu'elle augmente la température corporelle centrale sans modifier le point de consigne physiologique.. Normalement, l'hyperthermie est induite par l'augmentation de la charge thermique et/ou l'inactivation de la dissipation de la chaleur.

Les premières études sur l'hyperthermie se sont concentrées sur les effets cytotoxiques des températures élevées et sur la mort directe des cellules tumorales.. Bien qu'il soit possible d'obtenir une mort cellulaire significative en chauffant des cellules ou des tissus à des températures supérieures à 42 °C pendant une ou plusieurs heures, l'application, la mesure et la cohérence de cette plage de températures dans le cadre d'essais cliniques sur le cancer se sont avérées problématiques. À moins que l'ablation thermique du tissu tumoral ne soit appliquée dans une zone localisée, L'hyperthermie dans la gamme cytotoxique n'a pas pu être obtenue de manière fiable dans des tumeurs de taille et de type de tissu hétérogènes. Par conséquent, l'hyperthermie à température douce (c'est-à-dire dans l'intervalle de la fièvre, 39-41°C) et l'hyperthermie modérée (41°C) sont devenues les points centraux des recherches cliniques en cours.car elles sont facilement réalisables et tolérées. Nous nous concentrons sur les Hsps et les APC et sur les stratégies d'immunothérapie améliorées.

Fonctions cellulaires des Hsps

Les Hsps sont une famille de protéines induites par le stress qui ont plusieurs fonctions cellulaires critiques et sont généralement désignées par leur poids moléculaire. Les Hsps ont été découvertes en 1962 à la suite de l'application accidentelle d'un stress thermique à des préparations de drosophiles. Au cours des 30 dernières années, les Hsps ont été caractérisées dans une grande variété de cellules, dans des espèces allant des procaryotes à l'homme, et sont très conservées. Les Hsps atténuent les effets des facteurs de stress cellulaires. Ils sont désormais reconnus comme des médiateurs centraux d'une variété de fonctions cellulaires dans des conditions physiologiques, car ils sont les principaux régulateurs de l'activité des protéines cellulaires. Au cours de l'homéostasie, les Hsps assurent le bon repliement post-traductionnel des protéines et sont capables de replier les protéines dénaturées ou de marquer les protéines irréversiblement endommagées pour les détruire. Il n'est pas surprenant que, compte tenu de leurs activités cellulaires cruciales, les Hsps représentent l'un des types de protéines les plus abondants dans les cellules non stressées, soit 1-2% de toutes les protéines cytosoliques. La définition de la fonction des Hsps dans les cellules cancéreuses est devenue un domaine de recherche en plein essor.comme décrit ci-dessous.

Hsps dans le cancer

Les activités des Hsps dans les cellules tumorales transformées sont complexes et diverses. L'activité des Hsps dans les cellules tumorales transformées est complexe et variée. Les Hsps sont présentes en abondance dans divers types de tumeurs et peuvent conférer aux cellules cancéreuses plusieurs avantages en termes de survie.. Il existe des preuves qu'une Hsp spécifique, la Hsp70, inhibe directement les voies de l'apoptose dans les cellules cancéreuses, comme cela a été démontré dans les cellules humaines du cancer du pancréas, de la prostate et de l'estomac.. Les Hsps ont également été impliquées dans la médiation de la résistance à l'hyperthermie potentiellement cytotoxique dans un processus appelé thermotolérance. Plus précisément, la synthèse et l'accumulation des Hsps dans les cellules tumorales exposées à l'hyperthermie peuvent fournir une protection contre d'autres événements cytotoxiques associés à la chaleur, car les Hsps peuvent sauver ou restaurer des protéines cellulaires vitales. La thermotolérance a la capacité de générer une population de cellules tumorales réfractaires aux changements hyperthermiques ultérieurs. En outre, il est prouvé que les Hsps soutiennent le phénotype malin des cellules cancéreuses, non seulement en affectant la survie des cellules, mais aussi en participant aux mécanismes d'angiogenèse, d'invasion, de métastase et d'immortalisation. Contrairement aux nombreux avantages conférés aux cellules tumorales exprimant des niveaux élevés de Hsps, la dépendance des cellules tumorales à l'égard des Hsps pour plusieurs fonctions critiques représente une cible thérapeutique potentielle attrayante ; un talon d'Achille virtuel.

Hsps et système immunitaire

Le système immunitaire a évolué pour tirer parti de la capacité des Hsps à agir comme des "signaux de danger", permettant la génération d'une réponse immunitaire amplifiée.. Les Hsp libérées par les cellules stressées ou mourantes activent les cellules dendritiques (DC), les transformant en APC matures. L'endocytose des Hsp par les CD augmente l'expression à la surface des cellules des molécules du CMH de classe II, en plus de plusieurs molécules de co-stimulation, ce qui renforce la reconnaissance immunitaire des antigènes. Les cellules dentritiques (CD) matures peuvent programmer les cellules effectrices lymphocytaires d'une manière limitée à l'antigène, limitant ainsi les dommages collatéraux aux tissus sains et normaux qui n'expriment pas l'antigène cible. La capacité des Hsps à accompagner les protéines avant leur endocytose et leur traitement par les DC peut potentiellement élargir le répertoire des épitopes présentés et donc le spectre de la réponse immunitaire.

À l'hôpital de jour Biosalud, nous avons intégré l'hyperthermie dans nos techniques spécifiques de traitement complémentaire du cancer, dans le cadre d'un protocole développé par notre département R+D+i. Elle permet de multiplier par 10 l'efficacité des cellules dendritiques en termes de capacité de destruction des cellules cancéreuses, d'augmenter l'angiogenèse et donc l'oxygénation de la zone tumorale (le contraire de ce dont les cellules cancéreuses ont besoin) et d'enclencher les mécanismes d'apoptose des cellules cancéreuses.

Tout cela signifie que Biosalud Hospital de Día peut appliquer le protocole le plus approprié de manière personnalisée. L'utilisation d'un traitement qui complète le traitement conventionnel prescrit par l'oncologue de la manière la plus efficace possible, tout en réduisant considérablement les effets secondaires du traitement.

En cancérologie, nous essayons d'ajouter des techniques complémentaires qui nous offrent les meilleures chances de succès, compte tenu de la complexité de chaque cas.