Dipendenza dalla proteina XPO1

Poiché i geni RAS mutati sono stati implicati come fattore chiave in circa un terzo dei tumori, nel 2014 l'NCI (National Cancer Institute, USA) ha lanciato un'iniziativa speciale volta a comprendere meglio la biologia di questi geni e, così facendo, a promuovere nuovi approcci per il trattamento dei tumori alimentati da RAS.

La RAS Initiative (che non ha finanziato questo studio specifico) sta sostenendo una serie di programmi di ricerca, tra cui uno recentemente lanciato che sostiene la ricerca per sviluppare nuovi approcci per identificare relazioni letali sintetiche nei tumori con mutazioni KRAS.

I ricercatori hanno identificato un punto debole potenzialmente critico nei tumori polmonari che presentano mutazioni nel gene KRAS, un'alterazione genetica che favorisce il cancro e che si è dimostrata quasi impossibile da affrontare terapeuticamente.. Inoltre, il team di ricerca ha dimostrato che un farmaco già in fase di sperimentazione contro altri tipi di cancro può sfruttare con successo questa vulnerabilità in linee cellulari di cancro al polmone KRAS-mutanti e in modelli murini di cancro al polmone.

Il punto debole risiede nella dipendenza delle cellule di cancro al polmone mutanti KRAS da una proteina, chiamata XPO1, che aiuta a lanciare le molecole coinvolte in importanti funzioni cellulari dal nucleo della cellula al citoplasma circostante. L'inibitore XPO1 ha ridotto i tumori in diversi modelli murini di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) - la forma più comune di cancro al polmone - con mutazioni KRAS.

I risultati dello studio, hanno dichiarato la ricercatrice principale Jimi Kim, Ph.D., dell'Università del Texas (UT) Southwestern, e i suoi colleghi, suggeriscono che "... lo studio è uno "studio molto importante", e che è "uno studio molto importante".Gli inibitori di XPO1 sono una strategia terapeutica promettente per un ampio gruppo di pazienti affetti da tumore al polmone.

 Lo studio è stato pubblicato il 6 ottobre in Natura.

Alla ricerca della letalità sintetica

La famiglia dei geni RAS - che, oltre a KRAS, comprende NRAS e HRAS - è tra i più importanti geni della oncogeni più studiati.

Tuttavia, Gli sforzi per sviluppare terapie che abbiano come bersaglio diretto le proteine Ras mutanti nei tumori sono stati ostacolati da diversi fattori, tra cui la loro complessa biologia e le loro uniche proprietà strutturali e biochimiche.ha spiegato Ji Luo, Ph.D., del Laboratory of Cancer Biology and Genetics del Center for Cancer Research dell'NCI.

Le mutazioni di KRAS sono presenti nei tumori di circa 25% dei pazienti con NSCLC.. I pazienti i cui tumori presentano queste mutazioni hanno spesso una prognosi infausta e, anche se il loro tumore risponde al trattamento iniziale con la chemioterapia, la malattia quasi invariabilmente ritorna. Pertanto, trovare modi sicuri ed efficaci per trattare i tumori KRAS-mutanti nei pazienti con NSCLC è una priorità assoluta.

Un modo in cui i ricercatori stanno cercando di superare la difficoltà di colpire direttamente le proteine RAS è quello di cercare un obiettivo: identificare e colpire i partner molecolari o le vie di segnalazione da cui esse dipendono fortemente per svolgere le loro funzioni di promozione dei tumori.. Se si rimuove il partner, si crea una reazione a catena che porta alla morte delle cellule tumorali, un concetto noto come "letalità sintetica".

I ricercatori della UT Southwestern hanno utilizzato questo approccio di letalità sintetica nel loro studio. Sulla base di un'analisi genomica completa di oltre 100 linee cellulari NSCLC di alta qualità, il team di ricerca ha selezionato le 12 linee che meglio rappresentavano la composizione genomica del NSCLC, ha spiegato l'autore senior dello studio, Michael White, Ph.D. Hanno quindi eseguito uno "screening" di letalità sintetica su queste 12 linee cellulari, inattivando o silenziando sistematicamente i geni per identificare quelli la cui inattivazione portava alla morte cellulare nelle linee cellulari tumorali che presentavano mutazioni KRAS (ma non in quelle con KRAS non mutato).

Da questi esperimenti, i ricercatori hanno scoperto che un gruppo di geni coinvolti nel trasporto di molecole fuori dal nucleo cellulare era necessario per la sopravvivenza delle cellule NSCLC mutate in KRAS.

A partire da XPO1

La presenza di tumori con mutazioni di KRAS in queste cosiddette proteine di esportazione nucleare ha portato il team a individuare XPO1. Questo non perché lo screening abbia identificato XP01 come più importante di altre proteine di esportazione nucleare, ha spiegato il coautore dello studio Pier Paolo Scaglioni, ma piuttosto perché, Per una "fortunata circostanza", un farmaco mirato all'XPO1, il KPT-330, è già stato sviluppato ed è in fase di sperimentazione come trattamento per diversi tipi di cancro.

I ricercatori hanno scoperto che il farmaco (così come una versione precedente del farmaco) ha ucciso la maggior parte delle linee cellulari di cancro NSCLC. I tumori KRAS mutanti e ridotti in diversi tipi di modelli murini di NSCLC KRAS mutante, compresi due modelli che riproducono fedelmente il comportamento del tumore nell'uomo.

La dipendenza del KRAS mutante dalla via di esportazione nucleare è "molto inaspettata", ha detto il dottor Luo, che non ha partecipato allo studio. La scoperta, ha proseguito, "illustra che potrebbero esserci altri bersagli imprevisti che possono essere sfruttati nei tumori mutanti KRAS".

Il team di ricerca ha anche identificato il motivo per cui il blocco di XPO1 può causare la morte delle cellule tumorali con mutazioni KRAS. Il blocco dell'attività di XPO1, hanno dimostrato, interrompe una via di segnalazione controllata da un fattore di trascrizione, NFκ B, che influenza l'attività di molti geni coinvolti nella promozione della sopravvivenza cellulare. Interferendo con i segnali di sopravvivenza forniti da NFκB, secondo il dottor Scaglioni le cellule tumorali mutanti KRAS muoiono presto..

Ma non tutte le linee cellulari NSCLC KRAS mutanti e i modelli animali hanno risposto al trattamento con KPT-330. Il team della UT Southwestern è riuscito a ricondurre questa resistenza a un fattore comune: una mutazione nel gene FSTL5. Questa mutazione, hanno scoperto, porta alla sovraespressione della proteina YAP1, un altro fattore di trascrizione che secondo studi recenti potrebbe alimentare la crescita tumorale. Il blocco di YAP1 nelle linee cellulari NSCLC KRAS-mutanti, hanno dimostrato, può superare la resistenza all'inibitore XPO1.

È importante identificare i meccanismi di resistenza il più presto possibile nello sviluppo di nuove terapie mirate, ha affermato il dottor Luo. Ha citato l'esempio dei farmaci approvati dalla FDA che colpiscono i tumori con mutazioni nei geni BRAF ed EGFR. Sebbene molti pazienti rispondano inizialmente bene a questi farmaci, la resistenza si manifesta quasi invariabilmente.

Pertanto, disporre di dati sulla resistenza "può aiutarci a stare un passo avanti rispetto al tumore", ha continuato. "Può aiutarci a identificare potenziali strategie per colpire questi meccanismi di resistenza o per evitare che la resistenza emerga in primo luogo".

Evidenze umane e direzioni future

Karyopharm Therapeutics, che ha sviluppato KPT-330 (noto anche come Selinexor), sta già testando il farmaco in una serie di studi clinici in fase iniziale su pazienti con tumori del sangue e tumori solidi.

Sulla base dei risultati di questo nuovo studio su linee cellulari e modelli murini, l'azienda prevede di avviare all'inizio del prossimo anno uno studio iniziale che testerà KPT-330 in combinazione con il chemioterapico docetaxel in pazienti con NSCLC avanzato con mutazioni KRAS.

Sebbene questi nuovi risultati siano importanti e i ricercatori stiano iniziando a fare progressi nello sviluppo di metodi per colpire direttamente RAS, il dottor Scaglioni ha affermato che la ricerca per identificare partner letali sintetici per questo oncogene comune rimarrà una priorità.

Il dottor Luo è d'accordo, sottolineando che un approccio letale sintetico presenta importanti vantaggi. Gettando una rete più ampia, ha continuato, i ricercatori possono identificare un maggior numero di processi coinvolti nella promozione del cancro "che sono inaspettati e potenzialmente mirati per la terapia".

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Ecco perché siamo sempre alla ricerca di nuove ricerche sul cancro, come questa, che dimostra che il cancro è la forma di tumore più comune al mondo.Gli inibitori della proteina XPO1 sono una strategia terapeutica promettente per un ampio gruppo di pazienti affetti da tumore al polmone.".

Fonte: cancer.gov