Dependência da proteína XPO1

Uma vez que os genes RAS mutantes foram implicados como um fator-chave em aproximadamente um terço dos cancros, em 2014, o NCI (National Cancer Institute, EUA) lançou uma iniciativa especial destinada a compreender melhor a biologia destes genes e, ao fazê-lo, a promover novas abordagens para tratar os cancros alimentados por RAS.

A Iniciativa RAS (que não financiou este estudo específico) está a apoiar uma série de programas de investigação, incluindo um esforço recentemente lançado que está a apoiar a investigação para desenvolver novas abordagens para identificar relações letais sintéticas em cancros com mutações KRAS.

Os investigadores identificaram um ponto fraco potencialmente crítico nos cancros do pulmão que apresentam mutações no gene KRAS, uma alteração genética promotora do cancro que se tem revelado quase impossível de combater terapeuticamente.. Além disso, a equipa de investigação demonstrou que um medicamento já testado contra outros cancros podia explorar com êxito esta vulnerabilidade em linhas celulares de cancro do pulmão com mutações KRAS e em modelos de cancro do pulmão em ratos.

O ponto fraco reside na dependência das células de cancro do pulmão mutantes KRAS de uma proteína, denominada XPO1, que ajuda a lançar moléculas envolvidas em funções celulares importantes do núcleo da célula para o citoplasma circundante. O inibidor XPO1 reduziu os tumores em vários modelos diferentes de ratinhos de cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) - a forma mais comum de cancro do pulmão - com mutações KRAS.

Os resultados do estudo, disse a investigadora principal Jimi Kim, Ph.D., da Universidade do Texas (UT) Southwestern, e os seus colegas, sugerem que "... o estudo é um "estudo muito importante", disse ela.Os inibidores da XPO1 são uma estratégia terapêutica promissora para um grande grupo de doentes com cancro do pulmão.

 O estudo foi publicado a 6 de outubro na Natureza.

Em busca da letalidade sintética

A família de genes RAS - que, para além do KRAS, inclui o NRAS e o HRAS - está entre os genes mais importantes na oncogenes mais estudados.

No entanto, os esforços para desenvolver terapias que visem diretamente as proteínas mutantes Ras nos tumores têm sido dificultados por vários factores, incluindo a sua biologia complexa e as suas propriedades estruturais e bioquímicas únicas.explicou Ji Luo, Ph.D., do Laboratório de Biologia e Genética do Cancro do Centro de Investigação do Cancro do NCI.

As mutações KRAS estão presentes nos tumores de aproximadamente 25% dos doentes com NSCLC.. Os doentes cujos tumores apresentam estas mutações têm frequentemente um mau prognóstico e, mesmo que o seu cancro responda ao tratamento inicial com quimioterapia, a doença regressa quase sempre. Por isso, encontrar formas seguras e eficazes de tratar os tumores com mutações KRAS em doentes com CPNPC é uma grande prioridade.

Uma forma de os investigadores tentarem ultrapassar a dificuldade de visar diretamente as proteínas RAS é procurar um objetivo: identificar e visar os parceiros moleculares ou as vias de sinalização de que estas dependem fortemente para desempenharem as suas funções promotoras de tumores.. Removendo o parceiro, cria-se uma reação em cadeia que leva à morte das células cancerígenas, um conceito conhecido como "letalidade sintética".

Os investigadores da UT Southwestern utilizaram esta abordagem de letalidade sintética no seu estudo. Com base numa análise genómica exaustiva de mais de 100 linhas de células de CPNPC de alta qualidade, a equipa de investigação seleccionou as 12 linhas que melhor representavam a composição genómica do CPNPC, explicou o autor principal do estudo, Michael White, Ph.D. Em seguida, realizaram um "rastreio" de letalidade sintética nestas 12 linhas de células, inactivando ou silenciando sistematicamente os genes para identificar os genes cuja inativação conduzia à morte celular nas linhas de células cancerígenas que tinham mutações KRAS (mas não nas que tinham KRAS não mutado).

A partir destas experiências, os investigadores descobriram que um grupo de genes envolvidos no transporte de moléculas para fora do núcleo da célula era necessário para a sobrevivência das células NSCLC com mutações KRAS.

A partir da XPO1

A dependência dos tumores com mutações KRAS destas chamadas proteínas de exportação nuclear levou a equipa a identificar a XPO1. Isto não se deveu ao facto de o rastreio ter identificado a XP01 como mais importante do que outras proteínas de exportação nuclear, explicou o coautor do estudo, Pier Paolo Scaglioni, MD, mas sim porque, Por "circunstâncias felizes", já foi desenvolvido um medicamento direcionado para a XPO1, o KPT-330, que está a ser testado como tratamento para vários tipos de cancro.

Os investigadores descobriram que o medicamento (bem como uma versão anterior do medicamento) matou a maioria das linhas celulares de cancro NSCLC. O KRAS mutante e os tumores encolhidos em diferentes tipos de modelos de ratinhos com NSCLC mutante KRAS, incluindo dois modelos que reproduzem de perto o comportamento do cancro nos seres humanos.

A dependência do mutante KRAS da via de exportação nuclear é "muito inesperada", disse o Dr. Luo, que não esteve envolvido no estudo. A descoberta, continuou ele, "ilustra que pode haver outros alvos imprevistos que podem ser explorados nos cancros mutantes KRAS".

A equipa de investigadores identificou também a razão pela qual a seleção da XPO1 pode provocar a morte das células cancerosas com mutações KRAS. O bloqueio da atividade da XPO1, mostraram, interrompe uma via de sinalização controlada por um fator de transcrição, o NFκ B, que afecta a atividade de muitos genes envolvidos na promoção da sobrevivência celular. Ao interferir com os sinais de sobrevivência fornecidos pelo NFκB, o Dr. Scaglioni afirmou que as células cancerígenas mutantes KRAS morrem rapidamente..

Mas nem todas as linhas de células mutantes KRAS de NSCLC e modelos animais responderam ao tratamento com KPT-330. A equipa da UT Southwestern conseguiu identificar esta resistência a um fator comum: uma mutação no gene FSTL5. Esta mutação, descobriram, leva à sobre-expressão da proteína YAP1, outro fator de transcrição que estudos recentes sugeriram poder alimentar o crescimento do tumor. O bloqueio da YAP1 nas linhas celulares de CPNPC com mutações no gene KRAS, mostraram, pode ultrapassar a resistência ao inibidor XPO1.

É importante identificar os mecanismos de resistência o mais cedo possível no desenvolvimento de novas terapias direccionadas, afirmou o Dr. Luo. Citou o exemplo dos medicamentos aprovados pela FDA que têm como alvo os tumores com mutações nos genes BRAF e EGFR. Embora muitos doentes respondam inicialmente bem a estes medicamentos, a resistência instala-se quase invariavelmente.

Assim, dispor de dados sobre a resistência "pode ajudar-nos a estar um passo à frente do tumor", continuou. "Pode ajudar a identificar potenciais estratégias para combater estes mecanismos de resistência ou evitar que a resistência surja em primeiro lugar".

Evidências humanas e direcções futuras

A Karyopharm Therapeutics, que desenvolveu o KPT-330 (também conhecido como Selinexor), já está a testar o medicamento numa série de ensaios clínicos em fase inicial em doentes com cancros do sangue e tumores sólidos.

Com base nos resultados deste novo estudo em linhas celulares e modelos de ratinhos, a empresa planeia lançar um ensaio no início do próximo ano para testar o KPT-330 em combinação com a quimioterapia docetaxel em doentes com NSCLC avançado com mutações KRAS.

Embora estes novos resultados sejam importantes e os investigadores estejam a começar a fazer alguns progressos no desenvolvimento de métodos para atingir diretamente o RAS, o Dr. Scaglioni disse que a investigação para identificar parceiros letais sintéticos para este oncogene comum continuará a ser uma prioridade.

O Dr. Luo concordou, observando que uma abordagem letal sintética tem vantagens importantes. Ao lançar uma rede mais ampla, continuou, os investigadores podem identificar mais processos envolvidos na promoção do cancro "que são inesperados e potencialmente alvo de terapia".

Unidade de Tratamento Complementar do Cancro do Hospital de Dia de Biosalud

O ttratamento adjuvante do cancro O Biosalud Day Hospital foi criado com a ideia de complementar o tratamento de qualquer doença oncológica segundo as técnicas da Medicina Biológica, potenciando os efeitos da Medicina Convencional e sem efeitos secundários ou contra-indicações.

As técnicas que utilizamos são compatíveis com os tratamentos convencionais. O objetivo é unir esforços para ter a melhor oportunidade possível de ultrapassar a situação.

É por isso que estamos sempre atentos a novas investigações sobre o cancro, como esta, que mostra que o cancro é a forma mais comum de cancro no mundo.Os inibidores da XPO1 são uma estratégia terapêutica promissora para um grande grupo de doentes com cancro do pulmão.".

Fonte: cancro.gov