Dépendance à l'égard de la protéine XPO1

Étant donné que les gènes RAS mutés ont été impliqués comme un facteur clé dans environ un tiers des cancers, le NCI (National Cancer Institute, États-Unis) a lancé en 2014 une initiative spéciale visant à mieux comprendre la biologie de ces gènes et, ce faisant, à favoriser de nouvelles approches pour traiter les cancers alimentés par les RAS.

L'initiative RAS (qui n'a pas financé cette étude spécifique) soutient un certain nombre de programmes de recherche, y compris un effort récemment lancé pour soutenir la recherche visant à développer de nouvelles approches pour identifier les relations synthétiques létales dans les cancers avec des mutations KRAS.

Des chercheurs ont identifié une faiblesse potentiellement critique dans les cancers du poumon présentant des mutations du gène KRAS, une altération génétique favorisant le cancer qui s'est avérée presque impossible à traiter thérapeutiquement.. En outre, l'équipe de recherche a démontré qu'un médicament déjà testé contre d'autres cancers pouvait exploiter avec succès cette vulnérabilité dans des lignées cellulaires de cancer du poumon mutant KRAS et des modèles murins de cancer du poumon.

La faiblesse réside dans la dépendance des cellules cancéreuses du poumon mutantes KRAS à l'égard d'une protéine, appelée XPO1, qui aide à faire passer les molécules impliquées dans d'importantes fonctions cellulaires du noyau de la cellule au cytoplasme environnant. L'inhibiteur XPO1 a réduit la taille des tumeurs dans plusieurs modèles murins différents de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) - la forme la plus courante de cancer du poumon - présentant des mutations du gène KRAS.

Selon le chercheur principal Jimi Kim, Ph.D., de l'Université du Texas (UT) Southwestern, et ses collègues, les résultats de l'étude suggèrent que "... l'étude est une "étude très importante" et qu'il s'agit d'une "étude très importante".Les inhibiteurs de XPO1 constituent une stratégie thérapeutique prometteuse pour un large groupe de patients atteints de cancer du poumon.

 L'étude a été publiée le 6 octobre dans Nature.

À la recherche d'une létalité synthétique

La famille de gènes RAS - qui, outre KRAS, comprend NRAS et HRAS - est l'un des gènes les plus importants de la maladie de Crohn. oncogènes les plus étudiés.

Cependant, Les efforts déployés pour mettre au point des thérapies ciblant directement les protéines mutantes Ras dans les tumeurs ont été entravés par plusieurs facteurs, notamment leur biologie complexe et leurs propriétés structurelles et biochimiques uniques.a expliqué Ji Luo, du laboratoire de biologie et de génétique du cancer au centre de recherche sur le cancer du NCI.

Des mutations du gène KRAS sont présentes dans les tumeurs d'environ 25% des patients atteints de CBNPC.. Les patients dont les tumeurs présentent ces mutations ont souvent un mauvais pronostic, et même si leur cancer répond au traitement initial par chimiothérapie, la maladie réapparaît presque invariablement. Il est donc prioritaire de trouver des moyens sûrs et efficaces de traiter les tumeurs mutantes KRAS chez les patients atteints de CPNPC.

Les chercheurs tentent de surmonter la difficulté de cibler directement les protéines RAS en cherchant un objectif : identifier et cibler les partenaires moléculaires ou les voies de signalisation dont elles dépendent fortement pour exercer leurs fonctions de promotion des tumeurs.. En retirant le partenaire, on crée une réaction en chaîne qui entraîne la mort des cellules cancéreuses, un concept connu sous le nom de "létalité synthétique".

Les chercheurs de l'UT Southwestern ont utilisé cette approche de létalité synthétique dans leur étude. Sur la base d'une analyse génomique complète de plus de 100 lignées cellulaires NSCLC de haute qualité, l'équipe de recherche a sélectionné les 12 lignées qui représentaient le mieux la composition génomique du NSCLC, a expliqué l'auteur principal de l'étude, Michael White, Ph.D. Ils ont ensuite réalisé un "écran" de létalité synthétique sur ces 12 lignées cellulaires, en inactivant ou en réduisant systématiquement au silence des gènes pour identifier les gènes dont l'inactivation entraînait la mort cellulaire dans les lignées cellulaires cancéreuses qui présentaient des mutations du gène KRAS (mais pas celles dont le gène KRAS n'avait pas été muté).

Ces expériences ont permis aux chercheurs de découvrir que un groupe de gènes impliqués dans le transport de molécules hors du noyau cellulaire était nécessaire à la survie des cellules NSCLC mutées KRAS.

En commençant par XPO1

La dépendance des tumeurs présentant des mutations du gène KRAS dans ces protéines dites d'exportation nucléaire a conduit l'équipe à l'étude de XPO1. Ce n'est pas parce que l'écran a identifié XP01 comme étant plus importante que d'autres protéines d'exportation nucléaire, a expliqué le co-auteur de l'étude Pier Paolo Scaglioni, MD, mais parce que, Par un heureux concours de circonstances, un médicament ciblant XPO1, le KPT-330, a déjà été mis au point et fait l'objet d'essais pour le traitement de plusieurs types de cancer.

Les chercheurs ont constaté que le médicament (ainsi qu'une version antérieure du médicament) tuait la plupart des lignées cellulaires du cancer NSCLC. Des tumeurs mutantes KRAS et des tumeurs réduites dans différents types de modèles murins de CBNPC mutant KRAS, y compris deux modèles qui reproduisent fidèlement le comportement du cancer chez l'homme.

La dépendance du mutant KRAS à l'égard de la voie d'exportation nucléaire est "très inattendue", a déclaré le Dr Luo, qui n'a pas participé à l'étude. Cette découverte, poursuit-il, "montre qu'il peut y avoir d'autres cibles inattendues qui peuvent être exploitées dans les cancers mutants KRAS".

L'équipe de recherche a également identifié la raison pour laquelle le ciblage de XPO1 peut entraîner la mort des cellules cancéreuses présentant des mutations du gène KRAS. Ils ont montré que le blocage de l'activité de XPO1 perturbe une voie de signalisation contrôlée par un facteur de transcription, NFκ B, qui affecte l'activité de nombreux gènes impliqués dans la promotion de la survie cellulaire. En interférant avec les signaux de survie fournis par NFκB, le Dr Scaglioni affirme que les cellules cancéreuses mutantes KRAS meurent rapidement..

Mais toutes les lignées cellulaires et tous les modèles animaux de CPNPC mutant le gène KRAS n'ont pas répondu au traitement par le KPT-330. L'équipe de l'UT Southwestern a pu relier cette résistance à un facteur commun : une mutation du gène FSTL5. Cette mutation, ont-ils découvert, entraîne la surexpression de la protéine YAP1, un autre facteur de transcription dont des études récentes ont suggéré qu'il pouvait alimenter la croissance tumorale. Ils ont montré que le blocage de YAP1 dans les lignées cellulaires NSCLC mutantes KRAS pouvait surmonter la résistance à l'inhibiteur XPO1.

Il est important d'identifier les mécanismes de résistance le plus tôt possible dans le développement de nouvelles thérapies ciblées, a déclaré le Dr Luo. Il a cité l'exemple des médicaments approuvés par la FDA qui ciblent les tumeurs présentant des mutations dans les gènes BRAF et EGFR. Bien que de nombreux patients répondent bien à ces médicaments dans un premier temps, une résistance s'installe presque invariablement.

Le fait de disposer de données sur la résistance "peut nous aider à garder une longueur d'avance sur la tumeur", poursuit-il. "Elles peuvent nous aider à identifier des stratégies potentielles pour cibler ces mécanismes de résistance, ou pour empêcher l'apparition de la résistance.

Données humaines et orientations futures

Karyopharm Therapeutics, qui a développé le KPT-330 (également connu sous le nom de Selinexor), teste déjà le médicament dans une série d'essais cliniques de stade précoce chez des patients atteints de cancers du sang et de tumeurs solides.

Sur la base des résultats de cette nouvelle étude sur des lignées cellulaires et des modèles de souris, l'entreprise prévoit de lancer au début de l'année prochaine un essai précoce testant le KPT-330 en association avec la chimiothérapie docétaxel chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé présentant des mutations du gène KRAS.

Bien que ces nouveaux résultats soient importants et que les chercheurs commencent à progresser dans le développement de méthodes visant à cibler directement le RAS, le Dr Scaglioni a déclaré que la recherche visant à identifier des partenaires synthétiques létaux pour cet oncogène commun restera une priorité.

Le Dr Luo est d'accord, notant qu'une approche létale synthétique présente des avantages importants. En ratissant plus large, a-t-il poursuivi, les chercheurs peuvent identifier davantage de processus impliqués dans la promotion du cancer "qui sont inattendus et potentiellement ciblés pour la thérapie".

Unité de traitement complémentaire du cancer de l'hôpital de jour Biosalud

Le ttraitement adjuvant du cancer L'hôpital de jour Biosalud a été créé dans l'idée de compléter le traitement de toute maladie cancéreuse selon les techniques de la médecine biologique, en renforçant les effets de la médecine conventionnelle, sans effets secondaires ni contre-indications.

Les techniques utilisées sont compatibles avec les traitements conventionnels. L'objectif est d'unir les forces afin d'avoir les meilleures chances de surmonter la situation.

C'est pourquoi nous sommes toujours à l'affût de nouvelles recherches sur le cancer, comme celle-ci, qui montre que le cancer est la forme de cancer la plus répandue dans le monde.Les inhibiteurs de XPO1 constituent une stratégie thérapeutique prometteuse pour un large groupe de patients atteints de cancer du poumon.".

Source : cancer.gov