O oxigénio suprime a atividade anti-cancerígena das células T
Os investigadores identificaram um mecanismo em ratos através do qual as respostas imunitárias anti-cancro são inibidas no interior dos pulmõesum local comum de metástases para muitos cancros. Este mecanismo envolve a inibição, pelo oxigénio, da atividade anti-cancerígena das células T. A inibição da capacidade de deteção de oxigénio das células imunitárias, quer genética quer farmacologicamente, impediu as metástases pulmonares. Esta investigação foi levada a cabo por Nicholas Restifo, M.D., Centro de Investigação do Cancro, Universidade da Califórnia, Berkeley, EUA.Os resultados foram publicados na revista Cell, pelo Instituto Nacional do Cancro (NCI) e outros do NCI, bem como por colegas do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, ambos parte dos Institutos Nacionais de Saúde. Os resultados foram publicados a 25 de agosto de 2016, na revista Cell.
A metástase é a causa da maioria das mortes por cancro. Há muito tempo que se coloca a hipótese de que o processo de metástase do cancro requer a cooperação entre a disseminação das células cancerosas e o ambiente celular em que se espalham. Um componente-chave desse ambiente é o sistema imunitário local, que pode atuar para combater as células cancerígenas invasoras.
Os investigadores descobriram que as células T, um tipo de célula imunitária, contêm um grupo de proteínas sensíveis ao oxigénio que actuam para limitar a inflamação no interior dos pulmões. Esta nova investigação mostrano entanto, que o oxigénio também suprime a atividade anti-cancerígena das células T, permitindo que as células cancerígenas que se espalharam para os pulmões escapem ao ataque imunitário e estabeleçam colónias metastáticas.
"Uma vez que o pulmão é um dos locais mais frequentes de propagação dos cancros, colocámos a hipótese de existirem processos imunitários únicos que ajudam as células tumorais a estabelecerem-se no pulmão. Porque o oxigénio é um fator ambiental omnipresente no pulmão, quisemos examinar o papel que o oxigénio pode desempenhar na regulação da imunidade no pulmão. ", afirmou David Clever, M.D., que fez a sua formação no laboratório de Restifo e regressou agora ao Ohio State University College of Medicine.
A equipa de investigação descobriu que as proteínas sensíveis ao oxigénio, denominadas proteínas do domínio da prolil hidroxilase (PHD), actuam no interior das células T para evitar respostas imunitárias excessivamente fortes a partículas inofensivas que entram frequentemente no pulmão. Este mecanismo de proteção permite também que as células cancerosas em circulação se instalem no pulmão. Especificamente, os investigadores descobriram que as proteínas PHD promovem o desenvolvimento de células T reguladoras, um tipo de célula T que suprime a atividade de outras partes do sistema imunitário. Além disso descobriram que as proteínas PHD limitam o desenvolvimento de células T inflamatórias e restringem a sua capacidade de produzir moléculas envolvidas na morte do cancro.
Para testar se as proteínas PHD promovem o crescimento de células tumorais no pulmão, os investigadores utilizaram uma estirpe de ratinhos knock-out (KO) que carece de proteínas PHD nas suas células T. A estes ratinhos knock-out PHD, bem como a ratinhos normais sem alterações, foram injectadas células de melanoma. Surpreendentemente, enquanto os ratinhos normais apresentavam um grande número de células cancerígenas de melanoma nos pulmões, Os ratinhos cujas células T não tinham proteínas PHD quase não apresentavam indícios de melanoma nos pulmões.
Dada a descoberta de que as proteínas PHD suprimem a resposta imune inflamatória no pulmão, os investigadores perguntaram-se se a sua inibição poderia melhorar a eficácia da transferência de células adoptivas, um tipo de imunoterapia que aproveita a capacidade das próprias células T para reconhecer e atacar o cancro. Na transferência adotiva de células, as células T são extraídas do tecido tumoral de um doente, expandidas em grande número no laboratório e depois administradas por via intravenosa ao doente juntamente com um fator de crescimento das células T, na esperança de que estas células regressem ao local do cancro e o matem.
Para estas experiências, a equipa de investigação expandiu células T antitumorais na presença de um medicamento chamado dimetiloxaloilglicina (DMOG), que bloqueia a atividade das proteínas PHD. No laboratório, o tratamento com o medicamento melhorou as propriedades cancerígenas das células T e, quando administrado a ratinhos com cancro metastático estabelecido, as células T tratadas com o medicamento foram muito mais capazes de matar o cancro do que as células T não tratadas. Noutros estudos, verificou-se também que o tratamento com DMOG melhora as propriedades de destruição do cancro das células T humanas. O grupo de Restifo está a investigar a aplicação destes resultados a ensaios clínicos de imunoterapia por transferência de células humanas por adoção.
"A imunoterapia por transferência de células adoptivas oferece uma oportunidade única para a manipulação das células T do próprio doente fora do corpo", afirmou Restifo. "Embora a nossa descoberta tenha sido feita em ratinhos, estamos ansiosos por testar se a interrupção da maquinaria de deteção de oxigénio nas células T - com medicamentos, genética ou regulação ambiental do oxigénio - aumentará a eficácia das terapias imunitárias. Tratamento do cancro mediado por células T em seres humanos".
No vídeo, Nick Restifo, PhD, um investigador sénior do Centro Nacional do Cancro dos EUA, discute o seu estudo recentemente publicado que revela que o oxigénio, uma molécula necessária para a vida, paradoxalmente ajuda o cancro a criar metástases no pulmão ao danificar as células imunitárias que matam o cancro.
Fonte: NIH
