Oxígeno y cáncer

El oxígeno suprime la actividad anti-cáncer de las células T

Los investigadores han identificado un mecanismo en ratones por el cual las respuestas inmunes anti-cáncer se inhiben dentro de los pulmones, un sitio común de metástasis para muchos cánceres. Este mecanismo implica la inhibición de oxígeno de la actividad anticancerosa de las células T. La inhibición de la capacidad de detección de oxígeno de las células inmunitarias, ya sea genéticamente o farmacológicamente, impedía la metástasis pulmonar. Esta investigación fue realizada por Nicholas Restifo, M.D., Centro de Investigación del Cáncer, Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y otros en el NCI, así como colegas del Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas, ambos parte de los Institutos Nacionales de Salud. Los hallazgos aparecieron el 25 de agosto de 2016, en la revista Cell.

La metástasis es la causa de la mayoría de las muertes por cáncer. Durante mucho tiempo se ha planteado la hipótesis de que el proceso de metástasis del cáncer requiere la cooperación entre la propagación de las células cancerosas y el medio ambiente celular al que se propagan. Un componente clave de ese entorno es el sistema inmune local, que puede actuar para combatir las células cancerosas invasoras.

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Los investigadores descubrieron que las células T, un tipo de célula inmune, contienen un grupo de proteínas de detección del oxígeno que actúan para limitar la inflamación dentro de los pulmones. Esta nueva investigación muestra, sin embargo, que el oxígeno también suprime la actividad anticancerígena de las células T, lo que permite que las células cancerosas que se han diseminado en los pulmones escapen del ataque inmune y establezcan colonias metastásicas.

“Dado que el pulmón es uno de los sitios más frecuentes al que se propagan los cánceres, planteamos la hipótesis de que podría haber unos procesos inmunitarios únicos que ayudan a las células tumorales en su capacidad para establecerse en el pulmón. Debido a que el oxígeno es un factor ambiental penetrante en el pulmón, queríamos examinar qué papel podría desempeñar el oxígeno en la regulación de la inmunidad en el pulmón “, dijo David Clever, doctorado en medicina, formado en el laboratorio de Restifo, y que ahora ha regresado a la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Ohio

El equipo de investigación descubrió que las proteínas de detección del oxígeno, denominadas proteínas del dominio de la prolil hidroxilasa (PHD), actúan dentro de las células T para prevenir respuestas inmunes excesivamente fuertes a partículas inofensivas que entran frecuentemente en el pulmón. Este mecanismo de protección también permite a las células cancerosas circulantes obtener un punto de apoyo en el pulmón. Específicamente, los investigadores descubrieron que las proteínas PHD promueven el desarrollo de células T reguladoras, un tipo de célula T que suprime la actividad de otras partes del sistema inmune. También encontraron que las proteínas PHD limitan el desarrollo de células T inflamatorias y restringen su capacidad para producir moléculas involucradas en la muerte del cáncer.

Para probar si las proteínas PHD promueven que las células tumorales crezcan en el pulmón, los investigadores usaron una cepa de ratón “knock-out” (KO) que carece de proteínas PHD en sus células T. Estos PHD de ratones knock-out, así como de ratones normales inalterados, se inyectaron con células de melanoma. Sorprendentemente, mientras que los ratones normales mostraron grandes cantidades de células cancerosas de melanoma en los pulmones, los ratones cuyas células T carecían de proteínas PHD no mostraron casi ninguna evidencia de melanoma en los pulmones.

Dado su hallazgo de que las proteínas PHD suprimen la respuesta inmune inflamatoria en el pulmón, los investigadores se preguntaban si su inhibición podría mejorar la eficacia de la transferencia de células adoptivas, un tipo de inmunoterapia que aprovecha la capacidad de las propias células T de reconocer y atacar el cáncer. En la transferencia celular adoptiva, las células T se extraen del tejido tumoral de un paciente, se expanden hasta un gran número en el laboratorio y luego se administran por vía intravenosa al paciente junto con un factor de crecimiento de células T, con la esperanza de que estas células regresen a los sitios de cáncer  y lo eliminen.

Para estos experimentos, el equipo de investigación expandió las células T antitumorales en presencia de un fármaco llamado dimetiloxaloylglicina (DMOG), que bloquea la actividad de las proteínas PHD. En el laboratorio, el tratamiento con fármacos mejoró las propiedades de las células T de matar el cáncer  y cuando se administró a ratones con cáncer metastásico establecido, las células T tratadas con fármacos eran mucho más capaces de eliminar el cáncer que las células T no tratadas. También se ha encontrado que el tratamiento con DMOG mejora las propiedades de matar el cáncer de células T humanas en otros estudios. La aplicación de estos hallazgos a los ensayos clínicos de inmunoterapia con transferencia adoptiva de células humanas está siendo investigada por el grupo de Restifo.

“La inmunoterapia de transferencia celular adoptiva proporciona una oportunidad única para la manipulación de las propias células T de un paciente fuera del organismo”, dijo Restifo. “Aunque nuestro hallazgo se ha hecho en ratones, estamos ansiosos de probar si la interrupción de la maquinaria de detección de oxígeno en las células T – con drogas, genética o regulación del oxígeno ambiental – aumentará la eficacia de las terapias inmunes mediadas por células T para el cáncer en humanos.”

En el vídeo,  el Doctor Nick Restifo, un investigador senior del Centro Nacional del Cáncer de EE.UU, discute su estudio recientemente publicado en el que se descubre que el oxígeno, una molécula necesaria para la vida, paradójicamente ayuda a la metástasis de cáncer en el pulmón perjudicando las células inmunes que matan el cáncer.

Fuente:  NIH

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