L'oxygène supprime l'activité anticancéreuse des cellules T
Des chercheurs ont identifié chez la souris un mécanisme par lequel les réponses immunitaires anticancéreuses sont inhibées à l'intérieur des poumonsun site commun de métastases pour de nombreuses cancers. Ce mécanisme implique l'inhibition par l'oxygène de l'activité anticancéreuse des cellules T. L'inhibition de la capacité des cellules immunitaires à détecter l'oxygène, soit génétiquement soit pharmacologiquement, a empêché la formation de métastases pulmonaires. Cette recherche a été menée par Nicholas Restifo, M.D., Cancer Research Center, University of California, Berkeley, USA.Les résultats ont été publiés dans la revue Cell, l'Institut national du cancer (NCI) et d'autres chercheurs du NCI, ainsi que des collègues de l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses, qui font tous deux partie des Instituts nationaux de la santé. Les résultats ont été publiés le 25 août 2016 dans la revue Cell.
Les métastases sont la cause de la plupart des décès dus au cancer. On a longtemps supposé que le processus de métastase du cancer nécessitait une coopération entre la propagation des cellules cancéreuses et l'environnement cellulaire dans lequel elles se propagent. Un élément clé de cet environnement est le système immunitaire local, qui peut agir pour combattre les cellules cancéreuses envahissantes.
Les chercheurs ont découvert que les cellules T, un type de cellule immunitaire, contiennent un groupe de protéines qui détectent l'oxygène et limitent l'inflammation à l'intérieur des poumons. Cette nouvelle recherche montre quecependant, que l'oxygène supprime également l'activité anticancéreuse des cellules T, ce qui permet aux cellules cancéreuses qui se sont propagées aux poumons d'échapper à l'attaque immunitaire et d'établir des colonies métastatiques.
"Le poumon étant l'un des sites les plus fréquemment atteints par les cancers, nous avons émis l'hypothèse que des processus immunitaires uniques pouvaient aider les cellules tumorales à s'établir dans le poumon. L'oxygène est un facteur environnemental omniprésent dans les poumons, nous avons voulu examiner le rôle que l'oxygène pourrait jouer dans la régulation de l'immunité dans les poumons. Le Dr David Clever, qui a été formé dans le laboratoire de Restifo et qui est maintenant retourné au Collège de médecine de l'Université de l'État de l'Ohio, a déclaré : "Nous sommes très heureux d'être en mesure d'offrir un service de qualité à nos clients.
L'équipe de recherche a découvert que les protéines de détection de l'oxygène, appelées protéines à domaine prolyl hydroxylase (PHD), agissent à l'intérieur des cellules T pour empêcher des réponses immunitaires trop fortes à des particules inoffensives qui pénètrent fréquemment dans les poumons. Ce mécanisme de protection permet également aux cellules cancéreuses circulantes de prendre pied dans les poumons. Plus précisément, les chercheurs ont découvert que les protéines PHD favorisent le développement des cellules T régulatrices, un type de cellule T qui supprime l'activité d'autres parties du système immunitaire. Ils ont également constaté que les protéines PHD ont découvert que les protéines PHD limitent le développement des cellules T inflammatoires et restreignent leur capacité à produire des molécules impliquées dans la destruction du cancer.
Pour vérifier si les protéines PHD favorisent la croissance des cellules tumorales dans les poumons, les chercheurs ont utilisé une souche de souris knock-out (KO) dont les cellules T sont dépourvues de protéines PHD. Ces souris knock-out PHD, ainsi que des souris normales non modifiées, ont reçu des injections de cellules de mélanome. De manière surprenante, les poumons des souris normales présentaient un grand nombre de cellules cancéreuses de mélanome, Les souris dont les cellules T sont dépourvues de protéines PHD ne présentent pratiquement aucune trace de mélanome dans les poumons.
Après avoir constaté que les protéines PHD suppriment la réponse immunitaire inflammatoire dans le poumon, les chercheurs se sont demandé si leur inhibition pouvait améliorer l'efficacité du transfert de cellules adoptif, un type de traitement de la maladie de Parkinson. immunothérapie qui exploite la capacité des cellules T elles-mêmes à reconnaître et à attaquer le cancer. Dans le transfert de cellules adoptives, les cellules T sont extraites du tissu tumoral d'un patient, multipliées en grand nombre en laboratoire, puis administrées par voie intraveineuse au patient avec un facteur de croissance des cellules T, dans l'espoir que ces cellules retourneront sur le site du cancer et le tueront.
Pour ces expériences, l'équipe de recherche a développé des cellules T anti-tumorales en présence d'un médicament appelé diméthyloxaloylglycine (DMOG), qui bloque l'activité des protéines PHD. En laboratoire, le traitement médicamenteux a amélioré les propriétés anticancéreuses des cellules T et, lorsqu'elles ont été administrées à des souris atteintes d'un cancer métastatique établi, les cellules T traitées par le médicament étaient beaucoup plus aptes à tuer le cancer que les cellules T non traitées. D'autres études ont également montré que le traitement au DMOG améliorait les propriétés anticancéreuses des cellules T humaines. L'application de ces résultats aux essais cliniques d'immunothérapie par transfert de cellules adoptives humaines est actuellement étudiée par le groupe de Restifo.
"L'immunothérapie par transfert de cellules adoptives offre une occasion unique de manipuler les propres cellules T d'un patient en dehors de l'organisme", a déclaré M. Restifo. "Bien que notre découverte ait été faite sur des souris, nous sommes impatients de vérifier si la perturbation du mécanisme de détection de l'oxygène dans les cellules T - au moyen de médicaments, de la génétique ou de la régulation de l'oxygène dans l'environnement - augmentera l'efficacité des thérapies immunitaires. Traitement du cancer par les cellules T chez l'homme".
Dans cette vidéo, Nick Restifo, PhD, chercheur principal au Centre national du cancer des États-Unis, parle de son étude récemment publiée, selon laquelle l'oxygène, une molécule nécessaire à la vie, aide paradoxalement le cancer à former des métastases dans les poumons en endommageant les cellules immunitaires qui tuent le cancer.
Source : NIH
