L'ossigeno sopprime l'attività antitumorale delle cellule T
I ricercatori hanno identificato un meccanismo nei topi per cui le risposte immunitarie anti-cancro sono inibite all'interno dei polmoniun sito comune di metastasi per molti cancri. Questo meccanismo comporta l'inibizione da parte dell'ossigeno dell'attività antitumorale dei linfociti T. L'inibizione della capacità di rilevamento dell'ossigeno delle cellule immunitarie, sia geneticamente che farmacologicamente, ha impedito la formazione di metastasi polmonari. Questa ricerca è stata condotta da Nicholas Restifo, M.D., Cancer Research Center, University of California, Berkeley, USA.I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Cell, dal National Cancer Institute (NCI) e da altri ricercatori dell'NCI, nonché da colleghi del National Institute of Allergy and Infectious Diseases, entrambi parte del National Institutes of Health. I risultati sono stati pubblicati il 25 agosto 2016 sulla rivista Cell.
Le metastasi sono la causa della maggior parte dei decessi per cancro. Da tempo si ipotizza che il processo di metastasi del cancro richieda una cooperazione tra la diffusione delle cellule tumorali e l'ambiente cellulare in cui si diffondono. Un componente chiave di questo ambiente è il sistema immunitario locale, che può agire per combattere le cellule tumorali invasive.
I ricercatori hanno scoperto che le cellule T, un tipo di cellula immunitaria, contengono un gruppo di proteine sensibili all'ossigeno che agiscono per limitare l'infiammazione all'interno dei polmoni. Questa nuova ricerca mostratuttavia, che l'ossigeno sopprime anche l'attività antitumorale dei linfociti T, consentendo alle cellule tumorali che si sono diffuse nei polmoni di sfuggire all'attacco immunitario e di stabilire colonie metastatiche.
"Poiché il polmone è uno dei siti più frequenti di diffusione dei tumori, abbiamo ipotizzato che possano esistere processi immunitari unici che aiutano le cellule tumorali a stabilirsi nel polmone. Poiché l'ossigeno è un fattore ambientale pervasivo nel polmone, abbiamo voluto esaminare il ruolo che l'ossigeno potrebbe avere nella regolazione dell'immunità nel polmone. ", ha dichiarato David Clever, dottore in medicina, che si è formato nel laboratorio di Restifo e ora è tornato all'Ohio State University College of Medicine.
Il team di ricerca ha scoperto che le proteine sensibili all'ossigeno, chiamate proteine del dominio della prolilidrossilasi (PHD), agiscono all'interno delle cellule T per prevenire risposte immunitarie troppo forti alle particelle innocue che entrano frequentemente nel polmone. Questo meccanismo protettivo permette anche alle cellule tumorali circolanti di prendere piede nel polmone. In particolare, i ricercatori hanno scoperto che le proteine PHD promuovono lo sviluppo di cellule T regolatorie, un tipo di cellule T che sopprime l'attività di altre parti del sistema immunitario. Inoltre ha scoperto che le proteine PHD limitano lo sviluppo delle cellule T infiammatorie e la loro capacità di produrre molecole coinvolte nell'uccisione del cancro.
Per verificare se le proteine PHD favoriscono la crescita delle cellule tumorali nel polmone, i ricercatori hanno utilizzato un ceppo di topi knock-out (KO) che manca delle proteine PHD nelle sue cellule T. A questi topi PHD knock-out e a topi normali non modificati sono state iniettate cellule di melanoma. Sorprendentemente, mentre i topi normali hanno mostrato un gran numero di cellule tumorali di melanoma nei polmoni, I topi le cui cellule T mancavano di proteine PHD non mostravano quasi nessuna evidenza di melanoma nei polmoni.
Dato che le proteine PHD sopprimono la risposta immunitaria infiammatoria nel polmone, i ricercatori si sono chiesti se la loro inibizione potesse migliorare l'efficacia del trasferimento adottivo di cellule, un tipo di immunoterapia che sfrutta la capacità delle stesse cellule T di riconoscere e attaccare il cancro. Nel trasferimento cellulare adottivo, le cellule T vengono estratte dal tessuto tumorale di un paziente, espanse in laboratorio fino a raggiungere un numero elevato di cellule e poi somministrate al paziente per via endovenosa insieme a un fattore di crescita delle cellule T, nella speranza che queste cellule tornino nei siti del cancro e lo uccidano.
Per questi esperimenti, il team di ricerca ha espanso le cellule T antitumorali in presenza di un farmaco chiamato dimetilsalicilglicina (DMOG), che blocca l'attività delle proteine PHD. In laboratorio, il trattamento con il farmaco ha migliorato le proprietà cancerogene delle cellule T e, quando sono state somministrate a topi con cancro metastatico accertato, le cellule T trattate con il farmaco sono state in grado di uccidere il cancro molto meglio delle cellule T non trattate. Il trattamento con DMOG ha migliorato le proprietà cancerogene delle cellule T umane anche in altri studi. Il gruppo di Restifo sta studiando l'applicazione di queste scoperte agli studi clinici di immunoterapia con trasferimento di cellule umane.
"L'immunoterapia con trasferimento cellulare adottivo offre un'opportunità unica di manipolazione delle cellule T del paziente al di fuori dell'organismo", ha dichiarato Restifo. "Anche se la nostra scoperta è stata fatta nei topi, siamo ansiosi di verificare se l'interruzione del meccanismo di rilevamento dell'ossigeno nelle cellule T - con farmaci, genetica o regolazione ambientale dell'ossigeno - possa aumentare l'efficacia delle terapie immunitarie. Trattamento del cancro mediato dalle cellule T nell'uomo".
Nel video, Nick Restifo, PhD, ricercatore senior presso il National Cancer Centre degli Stati Uniti, parla del suo studio pubblicato di recente che ha scoperto che l'ossigeno, una molecola necessaria per la vita, paradossalmente aiuta il cancro a metastatizzare nel polmone danneggiando le cellule immunitarie che uccidono il cancro.
Fonte: NIH
